Advances in AI for Protein Structure Prediction: Implications for Cancer Drug Discovery and Development-BioNeMo 생명과학 AI 플랫폼, AlphaFold 2는 Google DeepMind에서 개발한 AI 모델(단백질 구조를 예측)

생명과학 관련된 AI기술

• AlphaFold: 단백질 구조 예측을 위한 AI 모델. 단백질의 3D 구조를 정확히 예측하는 기술로, DeepMind에서 개발.
• BioNeMo: 단백질 서열, 구조, 기능 분석과 약물 설계를 돕는 AI 플랫폼. NVIDIA가 개발하고 다양한 연구 및 산업에서 활용.
• Evozyne: AI를 활용해 단백질을 설계 및 엔지니어링하는 생명공학 회사. BioNeMo와 같은 플랫폼을 사용하여 맞춤형 단백질을 설계.

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Evozyne은 AI와 단백질 엔지니어링을 결합하여 새로운 기능을 가진 단백질을 설계하는 생명공학 회사입니다. 특히 BioNeMo 플랫폼과 같은 AI 기술을 사용하여 단백질의 진화를 가속화하고, 특정 질병 치료를 위한 효소나 단백질을 설계하는 데 주력합니다.

• 핵심 기술:
  • Evozyne는 AI를 활용해 단백질의 서열-구조-기능 관계를 분석합니다.
  • 생물학적 기능을 가진 단백질을 자연적으로 찾는 대신, AI로 새로운 단백질을 설계하거나 기존 단백질을 최적화합니다.
• 응용 사례:
  • 특정 유전자 변이로 인한 질환을 치료하기 위한 맞춤형 효소 설계.
  • 예를 들어, 희귀 질환 치료를 위해 단백질 기능을 강화하거나 질병을 억제하는 효소를 개발.
  • 탄소 포집 또는 친환경 연료 생산을 위한 효소 엔지니어링.

BioNeMo는 **엔비디아(NVIDIA)**가 개발한 생명과학 AI 플랫폼으로, 단백질 및 화합물 연구에 최적화된 생물학적 언어 모델입니다. 이는 단백질 서열과 화합물을 처리하여 분자 및 단백질의 구조와 기능을 예측할 수 있도록 설계되었습니다.

• 작동 방식:
  • BioNeMo는 Transformer 기반 언어 모델을 활용하여 단백질 서열을 학습합니다.
  • 단백질 서열을 분석하고, 단백질 구조 및 기능을 예측하거나 특정 단백질의 변형 가능성을 제안합니다.
  • 분자 수준에서 새로운 약물 후보 물질을 설계하고 상호작용을 예측하는 데 도움을 줍니다.
• 특징:
  • 사용자 맞춤형 학습: 연구자가 자체 데이터를 업로드해 플랫폼을 맞춤형으로 학습 가능.
  • Evozyne와 같은 회사들이 BioNeMo를 사용하여 단백질 엔지니어링 작업을 수행.
• 적용 사례:
  • Amgen은 BioNeMo를 사용하여 단백질-약물 상호작용을 분석, 후보 약물 발굴을 가속화.
  • Evozyne는 BioNeMo를 기반으로 특정 효소 설계 최적화.

AlphaFold 2는 Google DeepMind에서 개발한 AI 모델로, 단백질 구조를 예측하는 데 있어 혁신을 가져온 기술입니다. 2020년에 발표된 이 모델은 단백질 서열만으로도 3D 구조를 정확하게 예측할 수 있습니다.  이 모델은 단백질의 아미노산 서열을 입력으로 받아 단백질의 3차원 구조를 예측할 수 있습니다. AlphaFold2는 기존의 실험적 방법들에 비해 높은 정확도로 단백질 구조를 예측할 수 있다고 한다.

• 기술 배경:
  • 단백질 구조는 그 기능을 결정하며, 이를 정확히 이해하려면 3D 구조가 필요합니다.
  • 기존에는 실험적 방법(예: X-선 결정학, NMR)이 시간이 많이 걸리고 비용이 높았으나, AlphaFold 2는 AI로 이를 가속화.
• 작동 원리:
  • AlphaFold 2는 단백질 서열의 아미노산 간 거리와 각도를 예측하고, 이를 바탕으로 단백질의 접힘 구조를 모델링.
  • 예측 정확도는 인간 실험 수준에 근접하며, 전 세계 생물학자들에게 무료로 데이터를 제공합니다.
• 의미 있는 성과:
  • AlphaFold 2는 50만 개 이상의 단백질 구조를 공개하며, 연구자들이 새로운 약물을 설계하거나 질병을 연구하는 데 큰 도움을 주었습니다.
  • 특히 희귀 단백질이나 실험적으로 구조를 밝히기 어려운 단백질의 연구를 가능하게 했습니다.

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https://developer.nvidia.com/blog/latest-discoveries-at-the-healthcare-life-sciences-developer-summit/

Latest Discoveries at the Healthcare & Life Sciences Developer Summit | NVIDIA Technical Blog

https://explorebiotech.com/how-genetic-engineering-treat-cure-diseases/

How can Genetic Engineering be used to Treat or Cure Diseases

https://www.mdpi.com/2218-273X/14/3/339

Advances in AI for Protein Structure Prediction: Implications for Cancer Drug Discovery and Development

특히 AlphaFold2와 같은 AI 도구들이 어떻게 암 치료제 개발 과정을 혁신적으로 변화시키고 있는지를 다루고 있는 논문이다. 단백질 구조 예측 분야에서 특히 두드러진 AI 기반 기술의 최근 발전은 신약 발견과 개발의 판도를 크게 바꾸고 있다. 이 리뷰는 AlphaFold2로 대표되는 이러한 기술적 혁신이 어떻게 암의 근간이 되는 단백질 구조와 기능 변화에 대한 우리의 이해를 혁신하고 이에 대응하는 접근 방식을 개선하는지에 초점을 맞추고 있다.

임상시험까지 10년정도 기간이 걸린다. 즉 전체적인 과정이 13년 정도 걸리고, 당연히 엄격한 절차과정이 따르게 된다. 안정성이 중요하기 때문이다. 이런 긴 과정이 필요한 이유는 신약의 안전성과 효과를 철저히 검증해야 하기 떄문인데. 이 과정에서 AI 기술이 도입되면서 특히 초기 단계(발견 및 개발)의 시간과 비용을 크게 줄일 수 있게 되었다.

Primary Structure Determination (1차 구조 결정) DNA 분자(왼쪽의 이중나선)를 분석하여 시작 DNA 서열에서 단백질 서열을 추론하는 과정 mRNA를 통해 아미노산 서열로 해석됨 (MET, LYS, PHE, GLY 등) Template & Query Sequence (템플릿과 질의 서열) 템플릿 서열: 이미 구조가 알려진 단백질의 서열 질의 서열: 구조를 알고 싶은 새로운 단백질의 서열 두 서열을 비교하여 유사성을 찾음 Homology Modeling (상동성 모델링) 컴퓨터를 사용하여 유사한 서열을 가진 단백질들의 구조를 참고 새로운 단백질의 3D 구조를 예측 알고리즘을 통해 가장 가능성 있는 구조를 계산 Structure Validation (구조 검증) 마지막으로 예측된 구조(오른쪽 파란색과 초록색 구조)가 생물학적으로 타당한지 확인 에너지 평가, 화학적 특성 검증 등을 수행

전통적으로 매우 오래 걸리고 어려웠던 단백질 구조 예측을 단순화 하여, AI 기술(특히 AlphaFold2)의 도입으로 더욱 정확하고 빠른 예측 가능하게 되었고, 신약 개발에 필수적인 단백질 구조 이해를 가속화되었다.

이 프로세스는 특히 새로운 약물 개발에 매우 중요한데, 단백질의 구조를 이해해야 그것을 표적으로 하는 약물을 효과적으로 설계할 수 있기 때문이다.

 

단백질 복합체 구조예측이 왜 중요한가?

- 신호 전달 메커니즘을 이해, 돌연변이 효과 파악, 약물 저항성 문제 해결, 개인 맞춤형 치료를 지원 할수 있다.

연구사례로 Zhang연구팀은 AF2로 암 관련 단백질 상호작용 구조를 예측해 1798개의 잠재적 상호 작용을 발견했고, 1087개의 새로운 3D구조를 확인했다고 한다.

sakamoto 연구팀은 AF2와 분자 동역학 시뮬레이션을 결합해 약물과 단백질의 결합 방식을 이해하는데 활용햇다고 한다.

바이오마커 연구진은 암치료제를 발견했다고 한다. AF로 CDK20구조를 예측했고 AI플랫폼으로 억제제 분자를 식별했다고 한다. 그리고 ISM042-2-048이라는 물질을 발견했다. 

 

AlphaFold2(AF2)이 활용되고 있는 사례가 많고, AF2의 특징을 정리 하면 아래와 같다.

1. 기술적 특징:

• 최첨단 컴퓨터 프레임워크
• 서열 및 구조 데이터베이스 활용
• 다중 서열 정렬(MSA) 사용
• 거리 지도(distance map) 생성

1. 장점:

• 3D 구조 예측의 높은 정확도
• 단백질 구조 예측 품질 획기적 향상

1. 한계:

• 작은 서열 변화 예측의 어려움
• "고아 단백질" 예측의 정확도 제한

 

이러한 기술은 새로운 약물 개발 시간을 단축할 수 있고, 더 정확한 단백질 구조 예측으로 더 효과적인 약물 개발이 가능하다 그리고 실험실에서 수행해야 하는 실험 횟수를 줄일 수 있어 비용 절감이 가능하게 됐다.

암 이외의 다양한 질병 치료제 개발 활용 사례

• 새로운 항생제 Hlicin을 발견했다고 한다. 대장균에 효과적이며 약물 내성이 있는 균도 죽일수 있는 항생제라고 한다.연구 방법은 2335개의 분자 데이터로 AI를 학습시켜 1억7백만개가 넘는 분자들을 분석했다고 한다.
• 강박장애치료제 DSP-1181 AI가 설꼐한 최초의 임상시험 약물이라고 한다. 2020년초에 임상1상 시험을 시작했고 AI신약 개발에 있어 역사적인 순간이라고 볼수있다.
• 폐섬유증치료제 INSO18+-55 Insilico Medicine이라는 회사가 개발했다. FDA로부터 희귀의약품 지정을 받은 최초의 AI 개발 약물이다. 현재 미국과 중국에서 임상 2상 시험 중이고 자체 AI 플랫폼 'Pharma.AI'를 사용했다.
• 코로나19치료제 개발
  • 첫 번째 연구: AI와 조각 기반 약물 설계를 결합했고, 바이러스의 3CL 프로테아제를 타겟으로 했다.
  • 두 번째 연구 : 딥러닝을 사용해 새로운 작은 분자들을 만들었고, ChEMBL데이터베이스의 정보를 활용했다. 
  • AF2Complex는 항체와 항원 간 상호작용을 예측하는 심층 학습 모델로, COVID-19의 스파이크 단백질과 같은 복잡한 단백질 상호작용을 예측할 수 있다. 이 모델은 1,000개의 항체 세트에서 90%의 정확도로 유효한 항체를 예측하는 데 성공했다고 한다. 

생성형 AI가 생명과학 분야에서 사용되는 8가지 주요 응용 분야 그림

 

1. 유전체 변이 효과 예측

• DNA 변화가 우리 몸에 어떤 영향을 미칠지 예측
• 이를 통해 유전병의 위험도를 미리 파악

1. 새로운 단백질 설계 (De novo protein design)

• AI가 완전히 새로운 단백질을 설계
• 이는 신약 개발에 매우 중요한 기술

1. 단일세포 분석 모델 구축

• 개별 세포들의 특성을 자세히 분석
• 암과 같은 질병의 특성을 더 잘 이해

1. 바이러스 진화 예측

• 바이러스가 어떻게 변할지 예측
• 코로나19 같은 감염병 대응에 매우 중요

1. 새로운 분자 생성

• AI가 새로운 약물 후보 물질을 디자인

1. 새로운 항체 설계

• 질병 치료에 사용될 수 있는 새로운 항체 만들기

1. DNA 시퀀스 패턴 분석

• DNA 속에 숨어있는 중요한 패턴
• 질병 관련 유전자를 발견하는 데 도움

1. 텍스트로 이미지 생성

• 과학적 데이터를 시각화
• 복잡한 생물학적 구조를 쉽게 이해

이러한 기술들이 특히 중요한 이유는 신약 개발 시간을 크게 단축할 수있고, 개인맞춤형 치료법 개발이 가능해져 질병에 대한 이해도를 높일 수 있고 연구 비용을 절감할 수 있다.

그럼 이런 연구들은 개인 맞춤형 치료 사례를 생각해보자.

암 치료 개인화

• AI가 환자의 유전체 데이터를 분석해, 각 환자의 종양 특성을 파악하여 가장 효과적인 약물 조합을 추천할수 있다. 그리고 부작용 가능성이 낮은 치료법을 선택할수 있다. 그리고 치료의 반응도 예측할수 있다.
• 실제 IBM Watson for onCology을 통해, 환자의 의료 기록과 최신 의학 연구를 분석하여 의사에게 개인화된 치료 옵션을 제안하는데 활용하고 있다.

희귀 질환 진단 및 치료

• FDNA의 Face2Gen시스템을 통해 환자의 얼굴특징을 분석하여 2000여개 이상의 희귀질환 진단을 지원하고, 조기 진단으로 맞춤형 치료 계획을 수립하는데 사용하고 있다.

약물 반응 예측

• 환자의 유전적 특성에 따른 약물 대사 방식을 예측하고, 부작용 위험도를 평가하며 최적의 용량도 추천할수 있다.
• 실제 항응고제 와파린의 개인별 적정 용량을 결정하고, 항암제 투여량 최적화에 도움을 주고 있다고 한다.

당뇨병관리

• 웨어러블 기기와 결합하여 실시간 혈당을 모니터링 하고, 개인별 인슐린 투여량을 조절할수 있다. 그리고 식사와 운동에 따른 맞춤형 조언도 해줄수 있다.  Medronic의 당뇨병 관리 시스템이 그 예이다.

정신건강 치료 개인화

• AI기반 앱들이 사용자의 행동패턴을 분석하여, 개인별 스트레스 요인을 파악하고 맞춤형 치료법을 추천한다. Woebot이라는 AI테라피 챗봇이 예이다.

이러한 개인 맞춤형 접근을 통해, 치료 효과를 증가하고 부작용 위험을 감소 시킬수 있는 큰 장점이 있다. 앞으로 더 많은 데이터 수집과 분석 그리고 AI모델의 정확도 향상 그리고 더 많은 질병 영역으로 확대 되어 발전될 것이라고 생각한다.